摘要
2022年11月30日，浙江大学医学院附属第一医院胡坚教授团队在Frontiers in Oncology（肿瘤学前沿）上发表了一篇名为“The combination of a seven-autoantibody panel with computed tomography scanning can enhance the diagnostic efficiency of non-small cell lung cancer”的研究报告。该研究评价了七种肺癌相关抗体 (p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE)对肺癌的诊断价值，并将其与CT和PET-CT对同一人群中不同直径、分期、影像学特征和病理类型的肺结节进行比较。同时，也总结了肺癌患者七种肺癌相关抗体阳性和阴性组的影像学、病理和分子特征，提示七种肺癌相关抗体可能在肺癌患者的预后预测中具有独特的价值。
01研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）在与良性疾病区分方面仍然是一个令人关注的问题。为了验证一种新型的七种自身抗体（(p53, PGP9.5, SOX2, GAGE7, GBU4-5, MAGEA1 , CAGE）组合在NSCLC诊断中的有效性，浙江大学医学院附属第一医院胸外科胡坚教授团队纳入了进行了七种肺癌相关抗体检测检测和CT扫描的2650名患者进行研究，分别比较了七种肺癌相关抗体检测、CT和PET-CT在不同亚组中诊断NSCLC的敏感性、特异性和阳性预测值（PPV）。其次，研究者基于CT图像特征和七种肺癌相关抗体检测建立了一个预测模型，以进一步提高诊断效率。此外，研究者还比较了七种肺癌相关抗体检测阳性组和阴性组中NSCLC患者的病理和分子结果，以验证七种肺癌相关抗体检测的预后价值。
02 研究人群
我们回顾性地组织了2650例接受七种肺癌相关抗体检测和CT扫描的患者。我们比较了七种肺癌相关抗体、CT和PET-CT在不同亚组非小细胞肺癌诊断中的敏感性、特异性和PPV。然后，我们基于CT图像特征和七种肺癌相关抗体检测结果建立图，进一步提高诊断效率。此外，我们比较了七种肺癌相关抗体阳性组和阴性组NSCLC患者的病理和分子结果，以验证七种肺癌相关抗体检测的预后价值。
研究纳入了从2020年1月至2022年4月在浙江大学附属第一医院接受了七种肺癌相关抗体检测的2824名患者，同时收集了基本临床信息、CT和PET-CT扫描报告（在进行七种肺癌相关抗体检测前后1个月内）、病理数据和下一代测序（NGS）结果。患者的纳入和排除程序如图1所示。CT图像由至少两名有经验的放射科医生解读，并进行最终诊断，PET-CT也是如此。对于病理学上确认为非小细胞肺癌（NSCLC）的患者，建议根据临床医生的判断和患者的意愿，对其手术切除的肿瘤标本进行NGS检测。NGS检测至少包括以下十种与肺癌相关的基因突变：EGFR（19-DEL，L858R，T790M），KRAS，BRAF，ERBB2，ALK，MET，RET，ROS1，PIK3CA，TP53。
本研究最终组织了2650名参与者(图1A)。它们包括一个训练集(n=950，图1B)和一个验证集(n=1698，图1C)。在本研究中，475名健康参与者和475名病理证实的非小细胞肺癌患者在训练集中使用倾向评分匹配(PSM)进行1:1匹配(性别、年龄、吸烟史)。同时纳入755例非小细胞肺癌患者，218例良性疾病患者，187例可疑肺病变持续随访患者，536例术后患者(术后6个月至1年接受七种肺癌相关抗体检测的患者)。大多数是女性(63.0%)、非吸烟者(79.9%)。本研究中入组的I期肺癌患者占比高达80.5%。
图1.（A）受试者入组及分组流程图；（B）训练集受试者筛选流程图；（C）验证集受试者筛选流程图
03 研究结果
1肺癌组受试者血清中七种肺癌相关抗体浓度显著高于健康受试者组
肺癌组受试者血清中p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1和CAGE 7种抗体的浓度均高于健康受试者，差异有统计学意义(P<0.05)(图2)。
图2.肺癌组和健康组中不同抗体靶点的血清浓度水平。（**代表p<0.01；***代表p<0.001）
与以往研究不同的是，本研究发现，术后组与肺癌组相比，血清中p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5的浓度明显降低。此外，高危结节未行手术且仍在影像学随访的患者血清七种肺癌相关抗体浓度均显著高于良性结节患者组。
2采用“双阳性规则”策略的七种肺癌相关抗体检测与CT相结合，特异性为95.4%，阳性预测值（PPV）为95.8%，明显高于单独使用CT或PET-CT（P<0.05）。
我们将七种肺癌相关抗体检测单次检查的诊断准确率与CT诊断、PET-CT诊断以及七种肺癌相关抗体与CT“双阳性”联合诊断的诊断准确率进行比较(见图3)。结果表明，七种肺癌相关抗体单次检查的特异性高于CT单次诊断和PET-CT单次诊断(88.5%比28.0%比50.0% [P<0.01])。七种肺癌相关抗体检测组的阳性预测值(PPV，即检测阳性结果的患者经病理确诊为肺癌的概率）高于一次性CT诊断，与一次性PET-CT诊断相近(90.5%比56.8% [P<0.01]， 90.5%比83.3% [P=0.681])。
此外，当七种肺癌相关抗体与CT诊断相结合时，特异性和PPV达到更高水平(分别为95.4%和95.8%)。但七种肺癌相关抗体检测的敏感性低于CT诊断和PET-CT诊断(41.7% vs 65.7% vs 97.3%， P<0.05)。
图3.七种肺癌相关抗体检测与CT扫描或PET-CT在不同亚组中的诊断效能比较
此外，我们还进行了亚组分析，探讨七种肺癌相关抗体对不同肺病变直径、不同影像学结节组成、不同组织学类型患者的诊断效率。在不同肺病变直径(≤8mm、8mm<φ≤20mm、>20mm)的患者中，各亚组均有相似的趋势，即七种肺癌相关抗体组的特异性和PPV均高于单一CT诊断或PET-CT诊断(见图3)。
因此，当使用七种肺癌相关抗体检测和CT的“双阳性规则”组合时，即便是＜8mm的小结节，以及实性结节，其诊断阳性预测值也能超过95%，可帮助临床避免不必要的随访。
3七种肺癌相关抗体对浸润性腺癌和鳞状细胞癌患者病理和分子特征的预测价值
为了探讨七种肺癌相关抗体在评估预后和后续治疗计划中的预测价值，我们收集了病理证实的浸润性腺癌（IAC）和鳞状细胞癌（SCC）患者的病理和NGS检测结果(见表1)。有趣的是，我们发现在浸润性腺癌患者中，七种肺癌相关抗体检测阳性组EGFR突变比例较高(81.1% vs 57.6%， P<0.001)，而ERBB2突变 (也称为EGFR2, 0.8% vs 6.2%，P=0.020)和ROS1融合突变(0% vs 3.0%， P=0.052)比例较低。同时，七种肺癌相关抗体阳性组病理分化程度较低(P=0.018)，特异病理亚型较多(P=0.067)，病理分期较晚(P=0.040)，Ki-67指数较高(39.15%±15.14% vs 26.83%±17.58%，P=0.011)。令我们惊讶的是，在肺鳞癌患者中没有观察到类似的趋势。
表1.七种肺癌相关抗体检测结果为阳性或阴性的肺癌患者的基线临床特征
04研究结论
在本研究中，我们验证了七种肺癌相关抗体联合CT扫描“双阳性规则”对NSCLC的诊断策略，获得了令人满意的特异性和阳性预测值（PPV）。不论结节大小和密度，只要七种肺癌相关抗体检测与CT扫描同时出现阳性结果时，该结节是肺癌的概率超过95%。这能很好地帮助临床减少不必要的随访或活检。此外，研究发现七种肺癌相关抗体检测阳性的肺腺癌患者EGFR突变率更高（达到81.1%），病理特征更差，因此，七种肺癌相关抗体检测还具有潜在的预后价值，并对制定治疗方案具有参考意义。
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